Sau khi nắm được Hán Hiến Đế trong tay, Tào Tháo từng bước thôn tính các chư hầu. Ông tránh xung đột với Viên Thiệu là lực lượng mạnh nhất ở Hà Bắc, chủ trương diệt các lực lượng yếu trước. Ông chú tâm dẹp Trương Tú là lực lượng ở gần Hứa Xương, có khả năng uy hiếp ông.
Theo sử liệu, đầu năm 197, Tào Tháo đích thân mang quân tấn công Uyển Thành (Nam Dương). Trương Tú liệu thế không chống nổi nên đầu hàng. Tào Tháo vui mừng triệu tập các tướng của Trương Tú đến uống rượu. Trong tiệc, Tào Tháo đi mời rượu, mãnh tướng Điển Vi đi cầm rìu lớn đằng sau, uy hiếp mọi người, vì vậy không ai dám ngẩng mặt nhìn ông.
Tào Tháo chú tâm dẹp Trương Tú.
Được hơn 10 ngày, Trương Tú bất mãn với Tào Tháo bèn bất ngờ dấy binh làm phản, tập kích doanh trại Tào. Sự việc quá đột ngột, ông không kịp trở tay. Quân Trương Tú sấn đến trại, lúc đó Điển Vi khỏe mạnh một mình trấn giữ, giết rất nhiều quân của Tú. Nhờ Điển Vi chẹn cửa trước nên Tào Tháo dẫn khinh kỵ bỏ chạy thoát bằng cửa sau. Điển Vi cuối cùng bị quân Trương Tú giết chết, con cả Tào Tháo là Tào Ngang cùng cháu là Tào An Dân cũng bị chết trong loạn quân.
Tào Tháo thu quân về Hứa Xương. Rất may trong thời gian đó Viên Thuật đang tranh giành với Lã Bố ở phía đông nên không gây khó khăn gì cho ông.
Sau đó Tào Tháo lại mang quân đánh Trương Tú. Sau 2 lần giao chiến, Tú không địch nổi, bỏ chạy về Kinh châu theo Lưu Biểu. Tào Tháo bèn lấy danh nghĩa Hán Hiến Đế phong cho Tôn Sách ở Giang Đông – địa bàn liền kề với Lưu Biểu – làm Ngô hầu, Thảo nghịch tướng quân, gợi ý Tôn Sách kiềm chế Lưu Biểu, không cho Biểu dốc toàn lực chi viện cho Trương Tú.
Sau vài năm, khi Tào Tháo tập trung lên chiến trường phía bắc với Viên Thiệu thì Trương Tú thế yếu, nhận ra việc Lưu Biểu dung nạp mình chỉ để làm vùng đệm với Tào Tháo; do đó sau khi phân tích lợi hại, Tú trở lại đầu hàng Tào. Tào Tháo chấp nhận cho Tú hàng, không kể lại thù cũ.
Tam quốc diễn nghĩa của La Quán Trung, kể rằng Trương Tú trở mặt đánh Tào Tháo vì ông đã ăn nằm với bà thím goá họ Châu của Trương Tú. Trận chiến ở Uyển Thành được coi là một trong những thất bại thảm hại của Tào Tháo. Trong trận chiến trở tay không kịp này, Tào Tháo không những mất đi tuấn mã Tuyệt Ảnh, mà còn mất con trai Tào Ngang, cháu trai Tào An và Điển Vi, dũng tướng khiến cho nhà chính trị kiệt xuất trong thời Tam quốc phải rơi lệ khóc thương.
Tào Tháo là nhà chính trị, quân sự kiệt xuất cuối thời Đông Hán trong lịch sử Trung Quốc.
Còn theo Tam quốc chí, Trương Tú truyện, Bùi Tùng Chi dẫn Truyện tử, Tào Tháo trong trận này phạm phải hai sai lầm. Thứ nhất là ép chị dâu Trương Tú (vợ Trương Tế) vào hầu ngủ, khiến Trương Tú cảm thấy vô cùng nhục nhã; Hai là, lôi kéo Hồ Xa Nhi – bộ tướng thân cận của Trương Tú, khiến Trương Tú cảm thấy bất an. Thứ hai Tào Tháo thấy Trương Tú bất mãn, liền có ý giết Trương Tú, nhưng không hiểu do đâu cơ mưu bị lộ. Vậy là Trương Tú trở mặt, Tào Tháo bị Trương Tú đánh cho tơi bời khói lửa. Con cả là Tào Ngang (người được Tào Tháo kế nghiệp), cháu Tào Tháo là Tào An Dân, tướng giỏi Điển Vi (cảnh vệ của Tháo) đều chết trong trận này. Bản thân Tào Tháo bị trúng tên, suýt toi mạng, chuyện này ám ảnh Tào Tháo suốt đời.
